Hyaluronsyre
Hyaluronsyre og dens natriumsalt Sodium Hyaluronate er vigtige komponenter i kroppen og findes næste over alt i kroppen.
Molekylvægten er afgørende for dens egenskaber. Overordnet har hyaluronsyre med høj molekylvægt antiinflammatoriske og immunsuppressive egenskaber og er involveret i visse genudtryk, mens hyaluronsyre med lav molekylvægt har vist antioxidative, inflammatoriske og immunstimulerende egenskaber.
Fælles er det at hyaluronsyre er utrolig god til at binde vand og dermed give fugt og fylde til fx huden. Fugt er en helt grundlæggende komponent i huden og ofte en del af løsning til at bevare en pæn og funktionel hud. Konsekvenserne af reduceret fugt i huden kan være mange – fx tør hud som har en dårligere barriere og dermed øget risiko for infektion. Tør hud øger også risikoen for allergi og heling af huden forringes, når der er mindre fugt. I mange hudproblemer er der er korrelation med manglende fugt. Ældre hud er også kendetegnet ved at indeholde mindre fugt.
PUCA PURE & CARE anvender en Sodium Hyaluronate udvundet fra Steptococcus-bakterier. Det er en blanding af 10 % lavmolekylær vægt og 90 % mellemmolekylære vægt.
Produkter med HYALURONSYRE
HYALURONSYRE
EN SIMPEL MEN INTERESSANT KEMISK STRUKTUR
Hyaluronsyre er et naturligt forekommende glycosaminoglycan – en biopolymer af disakkarider med helt særlige fysiske, kemiske og biologiske egenskaber. Dens egenskaber er meget afhængig af molekylvægten, som kan være lige fra 10 til 1000 kDa (1). Således dækker navnet hyaluronsyre, eller hyaluronan, som det også kaldes, ikke blot over ét molekyle med én bestemt struktur, men over alle kædelængderne som forekommer med dette specifikke og gentagende struktur af de to sukkermolekyler D-glucuronsyre og N-acetyl-D-glucosamin – Se figur 1.
Da hyaluronsyre spænder over en så bred vifte af molekyler inddeler man dem ofte i nogle grupper baseret på deres molekylvægt. Der er ikke helt enighed om hvor grænserne for hver gruppe går, men det er nogenlunde som følger: 40-500 kDa er lavmolekylær vægt (LMW), 500-2000 kDa er mellemmolekylære vægt (MMW) og > 2000 kDa er højmolekylære vægt (HMW).
Strukturen af hyaluronsyre er en snoet kæde uden forgreninger og består af mellem 500 og 50.000 monosakkarider og måler op til 10 nm – dog normalt ca 1 nm (2). Det er relativt store molekyler. Til sammenligning er et hårstrå ca 80.000 til 100.000 nm i diameter.
Figur 1. Hyaluronsyre-strukturen. Her ses to enheder af disakkariderne der udgør hyaluronsyrens molekylære enhed. I venstre side af figuren ses en D-glucuronsyre, som er bundet til en N-acetylglucosamin med en 1→3 glykosid-binding. Denne N-acetylglucosamin er bundet til den næste d-glucuronsyre med en 1→4 glykosid-binding, som er bundet sammen med den sidste-acetylglucosamin i figuren via en 1→3 glykosid-binding. Det lille ”n” betyder at det kan være mange gentagelser af denne struktur.
Hyaluronsyre er i modsætning til de andre glycosaminoglycaner, som fx chondroitin sulphate, dermatan sulphate og heparin, ikke sulfateret – dvs der er ikke en sulfat-gruppe på og desuden er hyaluronsyre i modsætning til de andre glycosaminoglycaner ikke biosyntetiseret inde i cellens golgi-apparat, men af proteiner placeret i cellemembranen. Glycosaminoglycaner har mange forskellige funktioner i og omkring cellerne – fx medvirker nogle i regulering af cellevækst, kardannelse, forskellige neurologiske processer og infektion.
Navnet ”hyaluronan” blev introduceret i 1986 for at tilpasse det oprindelig navn, hyaluronsyre, til den polysakkaridnomenklartur som er gældende. Men i dag bruges ofte navnet hyaluronsyre – den tilsvarende natrium salt er natrium hyaluronat, hvor hydrogen-atomet i D-glucuronsyre-delen er udskiftet med natrium, som blot er løst bundet og dermed er molekylet på anion form – dvs den er negativt ladet. I kroppen er hyaluronsyre primært på anion form. I INCI-nomenklatur er det ”Hyaluronic Acid” og ”Sodium Hyaluronate” og det er oftest disse to versioner der bruges i de mange anvendelser som hyaluronan har.
(1) kDa = kilo Dalton (1000 Da). Unit of mass, which corresponds to g / mol and is used to express how much a molecule weigh is. For example, one water molecule weighs about 18 Da.
(2) nm = nanometer. 1 nm = 0.0000001 cm
HYALURONSYRE
- FOREKOMST, BIOSYNTESE OG NEDBRYDNING
Hyaluronsyre blev første gang isoleret fra kvæg-øjne i 1934 – i dag ved man, at det findes næsten overalt i menneskekroppen og det er samme struktur som findes de fleste dyr og endda i nogle bakterier. Den kemiske struktur af hyaluronsyre blev identificeret i 1950’erne.
Den højeste koncentration af hyaluronsyre i mennesker findes øjet og ledvæske og brusk, men den største mængde finder man i huden – her er omkring 50 % af kroppen hyaluronsyre placeret; primært i dermis-laget af huden. Nærmere bestemt findes hyaluronsyre især i den ekstracellulære matrix omkring cellerne, og udgør der en primære komponent sammen med fx collagen og andre glycosaminoglycan i den støttende og beskyttende struktur omkring cellerne.
Noget helt særligt ved hyaluronsyre er, at det kan binde rigtig meget vand til sig og er derved meget vigtig i forhold til at bibeholde fugt og fylde i vævene. Man har opdaget at i ung hud er det meste hyaluronsyre i ”fri form” som kan binde meget vand, mens det i ældre hud mere er bundet til proteiner og andre strukturer og har dermed mindre vand-bindende kapacitet.
En person på 70 kg indeholder ca 15 g hyaluronsyre og ca 1/3 af dette bliver omsat hver dag – dvs en meget stor del bliver nedbrudt og opbygget hver dag.
Biosyntesen af hyaluronsyre styres af Hyaluronan synthase-proteiner (forkortet HAS), hvoraf der findes tre typer i pattedyr, nemlig HAS-1, HAS-2 og HAS-3, som hver syntetiserer forskellige længder af hyaluronsyre. Disse proteiner er transmembrane, hvilket vil sige at de er placeret i og spænder over hele tykkelsen af cellemembranen. Her sørger de for at selve syntesen foregår på indersiden af cellen mens den voksende kæde efterhånden kommer frem på ydersiden af cellen.
De fleste celler i kroppen har evnen til at syntetisere hyaluronsyre. I huden er det primært fibroblasterne der står for syntesen, hvilket fx er øget ved sårheling.
Nedbrydningshastigheden af hyaluronsyre er ikke ens de forskellige steder i kroppen. Fx har hyaluronsyre en halveringstid på 2-5 minutter i blodet, ca 1 dag i huden, 1-3 uger i brusk og ca 10 uger i øjet. Nedbrydningsprocessen kan både være via enzymer og via frie radikaler (oxidation) – men det er svært at studere og man ved ikke helt hvordan fordeling er mellem disse to typer af processer. Enzymerne, som står for nedbrydningen, kaldes hyaluronidaser (forkortet HYAL) – der findes mindst 7 typer hyaluronidase-lignende enzymer, hvoraf HYAL-1 især findes i serum. Nedbrydningsprodukterne er oligosakkarider og lav-molekylær hyaluronsyre. Nedbrydningen via frie radikaler er en oxidationsproces som fx finder sted ved UV-påvirkning og ved lav og høj pH.
HYALURONSYRE
- ET MOLEKYLE MED MANGE FUNKTIONER I KROPPEN
Hyaluronsyre er meget hygroskopisk – dvs den har en meget stor kapacitet til at binde vand – og netop dette er en egenskab, som giver hyaluronsyre flere af dens funktioner. Man har målt at hyaluronsyre kan binde ca 1000 gange dens egen vægt i vand. Jo højere molekylvægt, jo højere er den vandbindende egenskab. Dette gør at hyaluronsyre er en meget god fugtbinder og idet den binder så meget vand giver det også volumen. Desuden giver den en smørende/lubrikerende effekt og viskositet. Blot 1 % hyaluronsyre i vand giver en ret viskøs gel med særlige reologiske egenskaber: Det er pseudo-plastisk og viskoelastisk, hvilket betyder, at viskositeten falder når gelen påføres stress eller pres og det har en vis elastisk evne, hvilket er vigtigt for dens lubrikerende, stabiliserede og stødabsorberende effekt. Fx i led og andre steder i kroppen hvor der er bevægelse er den lubrikerende effekt vigtig.
På celleniveau er hyaluronsyre med til at regulere migrationen af celler – den hydrerede matrix, som hyaluronsyre giver, facilitere cellemigration, hvilket er vigtig i rigtig mange processer i kroppen. Fx ved sårheling og ved dannelsen af nye blodkar og immunsystemet er meget afhængig af at celler kan bevæge sig rundt i vævene. Ligeså sker der en stor cellemigration ved cancerudvikling.
Der er udført en del undersøgelser af hyaluronsyres rolle i sårhelingsprocessen, hvilket er en meget kompleks proces, med mange cellulære og molekylære ”aktører”. Sårhelingsprocessen kan inddeles i nogle (delvist overlappende) faser: Hæmostase, inflammation, celle-proliferation og remodelering. Hæmostasen går ud på at stoppe blødningen – blodet koagulerer. I inflammationsfasen ”oprenses” området, hvilket vil sige beskadiget og døde celler og eventuelle udefrakommende enheder (fx bakterier) renses ud. I denne fase indgår fx hvide blodceller. Særlige væks-faktorer er medvirkende til at starte den næste fase:
Celle-proliferationen. Her vokser og deler celler sig så det udfylder vævet med de rette celler og der dannes nye blodkar med mere. Sidste fase – remodelering – går ud på at vævet ”modnes” og der sker ”justeringer. Fx udskiftes og omarrangeres noget af collagenet der er dannet, hvilket øger trækstyrken af vævet, og udtjente komponenter og celler fjernes.
Der er særligt høje koncentrationer af hyaluronsyre med høj molekylvægt i starten af helingsprocessen. Cellerne i området vil naturligt syntetisere mere hyaluronsyre ved skader i huden, hvor det danner et fugtigt og gel-lignende medium, som de forskellige celler lettere kan migrere i. Efterhånden nedbrydes hyaluronsyre af hyaluronidase, som udskilles af cellerne som migrerer ind i mediet, til hyaluronsyre med mindre molekylvægt, hvilket fremmer inflammationen og blodkardannelsen. På den måde spiller hyaluronsyre forskellige roller i sårhelingsprocessen og er med til at styre faserne.
Hyaluronsyre med lav molekylvægt har vist antioxidative, inflammatoriske og immunstimulerende egenskaber, mens hyaluronsyre med høj molekylvægt er involveret i visse genudtryk og har antiinflammatoriske og immunsuppressive egenskaber. I dermis i huden er det med til at regulere vand-balancen og stabilisere hudstrukturen og stimulere kollagensyntesen i fibroblaster.
Man ved også at hyaluronsyre kan binde visse receptorer – fx CD44, som findes på de fleste celletyper og er involveret i reguleringen af vedhæftning, migration, aktivering og differentiering af celler og cancer metastase-processen. CD44 er også med i regulering af hyaluronsyre-niveauet. En anden receptortype som hyaluronsyre kan binde er RHAMM, som også er medvirkende i celle-vækst og migration.
HYALURONSYRE
- FREMSTILLING OG ANVENDELSER
Hyaluronsyre findes som nævnt virkelig mange steder – ud over i mennesker, dyr og bakterier findes det også i mange forskelle planter. Særligt høje koncentrationer i menneskekroppen findes i navlestrengen, ledvæske, hud og øjets glaslegeme, men den højeste koncentration blandt alle dyr finder man i hanekamme. I forhold til industriel brug er der overordnet tre fremstillingsmetoder: Ekstraktion fra dyre-væv, bakteriel produktion og in vitro enzym produktion.
Til ekstraktion fra dyrevæv har man primært brugt hanekamme, navlestrenge fra mennesker, kvægøjne og ledvæske fra kvæg. I dag bruges overvejende hanekamme ved denne metode – og det bruges der meget af – især til medicinsk brug af hyaluronsyre. Fordelene ved denne fremstillingsmetode er, at den er meget kendt og materialerne der skal bruges er generelt ret billige (fødevareproduktionsrester), det er naturligt produceret i vævet og man kan udvinde hyaluronsyre med relativt høj molekylvægt og meget rent. Ulemperne er at der er en risiko for kontaminering med proteiner, nukleinsyrer og virus, udbyttet er ikke så stort og der skal oprensningsprocessen er omfattende med risiko for at nedbryde hyaluronsyre-polymererne.
Produktion via bakterier startede i 1960’erne – især da man opdagede at hyaluronsyre fra dyrematerialer kan indeholde uønskede proteiner. I dag er det – i forhold til kosmetik – den mest anvendte produktionsmetode. Der findes mange bakterier som producerer hyaluronsyre og udskiller det på ydersiden af cellevæggen, hvorfra det er relativt let at ”høste” det og hvilket i øvrigt gør, at bakterierne er mindre let at opdage for immunsystemet, da hyaluronsyren er helt identisk i mennesker og disse bakterier. De bakterier som primært bruges i dag, er stammer af Streptococcus, desuden bruges også fx Escherichia coli, Lactococcus lactis og Bacillus subtilis. Fordelene ved bakteriel produktion er at teknikken er moden og velkendt, det er relativt let at få et højt udbytte og rimelig høj molekylvægt og meget rent. Man har også mulighed for at påvirker hvor meget hyaluronsyre bakterierne producerer. Ulemperne er, at det kan være GMO-bakterier der bruges og der er en risiko for kontaminering med endotoksiner, proteiner, nukleinsyrer og tungmetaller.
Endelig er der det nyest skud på stammen af produktionsmetoder: Enzymatisk produktion, hvor man bruger enzymer fra bakterier til at syntetisere hyaluronsyre in vitro. Fordelene ved denne nyere alsidige metode er at man lettere kan kontrollere molekylvægten, der er ikke risiko for kontaminering og at kvaliteten lettere kan styres. Ulemperne er at det er en metode der stadig er under udvikling, den er relativt dyr.
Den fremstillede hyaluronsyre bliver i nogle tilfælde modificeret ved at få sat tværbindinger ind i molekylet, for at stabilisere det ekstra.
I kraft af de mange forskellige egenskaber bliver hyaluronsyre brugt til flere forskellige formål, især i medicin, kosttilskud og kosmetik. En meget vigtig faktor for brugen er, at hyaluronsyre er biokompatibel og generelt meget sikkert at bruge på og i mennesker.
I medicinsk øjemed bruges hyaluronsyre til fx sårheling i form a sårbandage i film-form, som kan fremme sårhelingen ved at give et fugtige miljø i såret. Det bruges under øjenoperation (fx injiceret ind i øjet for at bevare øjets form) og i øjendråber og kunstige tårer til at afhjælpe tørre øjne. Et andet område inden for medicin, hvor hyaluronsyre bruges er ved gigt og slidgigt – især i knæ. Man kan ved at injicere hyaluronsyre-opløsning ind i knæleddet reducere smerte. Der er sandsynligvis flere virkningsmekanismer bag den smertestillende virkning. Fx har man vist at hyaluronsyre kan fremme syntesen af komponenter til brusk matrix, som er kendetegnet ved at være nedbrudt i slidgigt, og hæmme nedbrydning af samme og reducere inflammation – ud over at det giver en stødabsorberende effekt og fugt til leddet. Ved slidgigt har man typisk også mindre hyaluronsyre i leddet, så injektion erstatter noget af det tabte. Men hyaluronsyre nedbrydes som beskrevet relativt hurtigt. Hyaluronsyre med tværbindinger er mere stabil og kan holde lidt længere end de helt naturlige. Men meget interessant ser man, at den smertestillende virkning ved injektion af hyaluronsyre varer ved i længere tid end selve hyaluronsyre-molekylerne gør i vævet – måske pga. en stimulering af hyaluronsyre-dannelse og en antiinflammatorisk virkning. Et par andre interessante område inden for medicin er at hyaluronsyre kan bruges til at målrette medicinen til det rette sted i kroppen – fx ved kræftbehandling. Og endelig kan nedbrydningsprodukter af hyaluronsyre bruges som biomarkør for visse sygdomme i et tidligt stadie.
I den kosmetisk kirurgi anvendes hyaluronsyre som filler, hvor man injicerer hyaluronsyre (evt stabiliseret med tværbindinger eller på anden vis) ind i huden for at give fylde og udligne rynker. Virkningen holder typisk omkring ½-1½ år og det er generelt en meget sikker behandling. De mest almindelig bivirkninger er smerter, rødme og kløe.
Hyaluronsyre bruges også i kosttilskud, hvor det har vist noget men ikke meget stærk evidens for virkning mod slidgigt. Det er dog vist at oralt indtaget hyaluronsyre bliver optaget og fordeles i kroppen.
I kosmetik er hyaluronsyre en ret eftertragtet komponent – især pga. dens fugtgivende egenskaber. Fugt er en helt grundlæggende komponent i huden og ofte en del af løsning til at bevare en pæn og funktionel hud – og til at lindre flere hudproblemer. Ligesom ved de andre målområder er molekylestørrelsen af hyaluronsyre vigtig for dens egenskaber i forhold til hud. Generelt vil hyaluronsyre med en høj molekylvægt ikke komme ind i huden men give en beskyttende film over huden – og derved give fugt. Hyaluronsyre med en lav molekylvægt vil lettere kunne komme lidt ind i huden og binde fugt dér. Der er lavet rigtig mange studier med hyaluronsyre i kosmetik. Et studie har fx vist at 0,1 % lav-molekylær hyaluronsyre (50-130 kDa) var bedre til at reducere rynker omkring øjne og forbedre fugtniveauet og elasticiteten i huden, mens hyaluronsyre med højere molekylvægt generelt ligeså have positive virkninger med i lidt mindre grad.
Koncentrationen af hyaluronsyre i kosmetik er normalt under 1 %. Ud over dens virkning på huden har den også en fortykkende og fugtbevarende egenskab i selve produktet. Det er oftest Sodium Hyaluronate, som bruges i kosmetik.
Kilder:
Becker, L.; C., Bergfeld, W. F.; Belsito, D. V. et al. Final Report of the Safety Assessment of Hyaluronic Acid, Potassium Hyaluronate, and Sodium Hyaluronate. International Journal of Toxicology. 2009; 28(4_suppl), 5–67.
Boeriu, C.; Springer, J.; Kooy, F.; Broek, L. & Eggink, G. Production Methods for Hyaluronan. International Journal of Carbohydrate Chemistry. 2013. 14.
Bukhari, S.; Roswandi, N. L.; Waqas, M. et al. Hyaluronic acid, a promising skin rejuvenating biomedicine: A review of recent updates and pre-clinical and clinical investigations on cosmetic and nutricosmetic effects. International journal of biological macromolecules. 2018; 120: 1682–1695.
Gupta, R. C.; Lall, R.; Srivastava, A. & Sinha, A. Hyaluronic Acid: Molecular Mechanisms and Therapeutic Trajectory. Frontiers in veterinary science. 2019; 6, 192.
Necas, J.; Bartosikova, L.; Brauner, P. & Kolář, J. Hyaluronic acid (Hyaluronan): A review. Veterinarni Medicina. 2008; 53 (8).
Papakonstantinou, E.; Roth, M.; Karakiulakis, G. Hyaluronic acid: A key molecule in skin aging. Dermato-endocrinology. 2012; vol. 4,3: 253-258.
Pavicic, T.; Gauglitz, G. G.; Lersch, P. et al. Efficacy of cream-based novel formulations of hyaluronic acid of different molecular weights in anti-wrinkle treatment. Journal of drugs in dermatology. 2011; 10(9): 990-1000.
Salwowska, N. M.; Bebenek, K. A.; Żądło, D. A. & Wcisło-Dziadecka, D. L. Physiochemical properties and application of hyaluronic acid: a systematic review. Journal of cosmetic dermatology. 2016; 15(4), 520–526.
Saranraj, P. Hyaluronic Acid Production and its Applications - A Review. International Journal of Pharmaceutical & Biological Archive. 2013; 4 (5): 853-859.
Stern, R. & Maibach, H. I. Innovations in Hyaluronic Acid. Cosmetics & Toiletries magazine – A dermatological View. 2013 March Vol 128, No 3.
Vasvani, S.; Kulkarni, P. & Rawtani, D. Hyaluronic acid: A review on its biology, aspects of drug delivery, route of administrations and a special emphasis on its approved marketed products and recent clinical studies. International journal of biological macromolecules. 2020; 151, 1012–1029.
Walker, K.; Basehore, B.M.; Goyal, A. et al. Hyaluronic Acid. Opdateret 15. November 2021 i StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; Januar 2022.
Wikipedia webside. Hyaluronic acid. Lokaliseret 29. Januar 2022: https://en.wikipedia.org/wiki/Hyaluronic_acid
Wikipedia webside. Wound healing. Lokaliseret 31. Januar 2022: https://en.wikipedia.org/wiki/Wound_healing
Forhandles i Normal
Gratis levering i DK over 300,- / i EU over €50
1-3 dages levering